液-液相分离调节免疫细胞活化和关键信号传导的研究进展
Jingyi LI, Chenchen ZHOU · 2024
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Description
液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）是指在细胞内某些蛋白质或蛋白质-RNA复合物通过多价相互作用，形成具有不同组分和性质的相分离液滴的过程。近年来，LLPS在免疫调控中的作用受到广泛关注。相比于其他领域的相分离相关研究，对LLPS与免疫系统的研究仍有限。本文首先介绍与免疫系统相关的LLPS的基本特征，其次探讨了LLPS在先天性免疫相关信号通路和适应性免疫细胞中的功能。LLPS在免疫信号传导、免疫细胞活化和抗原呈递等过程中发挥关键作用, 包括促进信号分子的聚集、调节信号传导的强度和持续时间, 以及影响免疫细胞的功能状态。LLPS的发现为解释免疫系统的激活机制提供了新的理论基础，有望为了解细胞防御机制带来新的视角。深入研究LLPS在免疫系统中的作用机制, 不仅有助于更全面地理解免疫应答过程, 还为开发新型免疫疗法和治疗自身免疫疾病提供了潜在的靶点和策略。Keywords: 液-液相分离, 生物分子凝聚体, 免疫系统, 综述 液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）是普遍存在于生物细胞中的一种现象，受多价弱相互作用驱动将蛋白质或核酸分隔形成生物分子凝聚物（biomolecular condensates, BMC），从而有序、高效地调节生物反应[1]。相分离大致可分为二维和三维结构。二维结构主要存在于细胞膜上，如T细胞微体，其主要功能是促进T细胞活化[2]。三维相分离结构存在于细胞质和细胞核内，比如存在于细胞质中的P颗粒、应激颗粒[3]。同时，先天免疫应答等多种过程中都有相分离结构形成[4]。免疫系统是机体防御病原体入侵、清除肿瘤细胞和维持自身稳定的重要防线。免疫系统的功能通过其各个组成部分的协同作用来实现，包括抗原呈递、淋巴细胞活化、免疫分子形成、免疫效应等一系列生理过程[5-6]。为触发免疫应答并维持机体稳态，免疫细胞必须精确地感知、响应和适应环境刺激。这需要高度精确和高效的信号传导机制。近年来，LLPS作为一种新发现的细胞内生物分子的组织方式，已被证实在先天性免疫信号传导、免疫细胞成熟和活化中扮演重要角色。本文将阐述LLPS在免疫系统的最新研究进展, 重点探讨LLPS如何参与和调控各种免疫过程, 包括模式识别受体信号通路、细胞因子信号传导、T细胞和B细胞活化等。通过梳理这些研究成果, 旨在揭示LLPS在免疫系统中的普遍性和重要性，为理解免疫调控机制和开发新型免疫疗法提供新的思路。 LLPS的介绍 有序的细胞反应是生物体实现各种生命活动的基础。细胞结构和功能的时空分离对确保亚细胞区隔和正常生理功能至关重要[7]。细胞区室由大量有膜细胞器和无膜细胞器（membraneless organelles, MLOs）组成。有膜细胞器由单层或双层生物膜包裹，与周围环境有效隔离，高效地发挥其生理功能[8]。最近发现，生物大分子通过LLPS形成的MLOs也为细胞反应提供了独立空间，包括核仁、应激颗粒和P颗粒[9-10]。由于无需跨膜运输，MLOs能够与周围环境产生更快、更频繁的物质交换[11]。MLOs通过液相的形成和分解实现细胞生物功能的动态调节[12]。 LLPS是细胞生物学中的一个重要概念，最初在物理和化学领域被提出，它是指在细胞内部，某些蛋白质或蛋白质-核酸复合物的浓度超过阈值时，从均质溶液中自发分离成两种不同浓度的相，即高浓度相和低浓度相，并且这两种相会发生动态交换[13]。HYMAN团队在2009年通过线虫P颗粒观察到了相分离行为[14]；随后不久，蛋白质、核仁、RNA颗粒、应激颗粒等的相分离也被陆续报道，自此，LLPS成为了靶向细胞过程的新焦点。LLPS形成的驱动力主要来自生物大分子之间的多价相互作用。这种多价相互作用主要由以下结构引起：①固有无序区（internal disordered region, IDR），又称低复杂度区（low complexity region, LCR）[15]。IDR是蛋白质中的一种特殊结构域，具有较低的区域复杂性，它们不形成稳定的二级或三级结构，而是以高度动态和无序的状态存在。这些特征使IDR能够与多种不同的分子相互作用，同时能够快速响应环境变化[16]。IDR的异常功能与多种疾病有关，包括神经退行性疾病和某些类型的癌症。在病理状态下，IDR可能由于突变或翻译后修饰（post-translational modifications, PTMs）的改变而影响LLPS，进而影响细胞生化功能[17]。②折叠蛋白质中的线性重复结构域。这些结构域在蛋白质中以重复的模式出现，通常由一系列氨基酸序列组成，这些序列在蛋白质的三维结构中可能形成特定的二级或三级结构[18]。具有线性重复结构域的折叠蛋白质通过柔性连接体串联在一起，通过特定的氨基酸序列和结构模式增加LLPS的特异性[1]。③含RNA的重复序列，它们广泛参与了富含RNA/蛋白质MLOs的形成[19-20]。此外，LLPS的状态也受生物大分子浓度，环境因素如pH、温度、盐浓度及细胞内因素如PTMs、RNA等调控[21]。 越来越多的研究表明，LLPS与免疫细胞成熟和活化、免疫相关信号通路的激活、免疫调节、神经退行性疾病和肿瘤发生有关[22]。在多种免疫应答场景中，LLPS通过维持信号分子的浓度阈值来精细调控免疫细胞的激活状态，从而避免异常或过度的信号传导。这种功能在DNA传感途径中尤为突出，如环GMP-AMP合成酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）-干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes, STING）-干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3, IRF3）[3]。在先天性免疫反应网络中的枢纽蛋白中，有很大一部分是可以诱导LLPS的固有无序蛋白（intrinsically disordered proteins, IDPs）或含有IDR的蛋白[23]。在T细胞表面，T细胞集群的形成与T细胞活化连接蛋白（linker for activation of T cells, LAT）、生长因子受体结合蛋白（growth factor receptor-bound protein 2, Grb2）和SOS1（son
Catalog record
| CREATOR | Jingyi LI, Chenchen ZHOU |
|---|---|
| YEAR | 2024 |
| COLLECTION | PAPERS |
| FORMAT | TXT |
| FILE SIZE | 21 KB |
| VERSION | 1.0 |
| LICENSE | CC BY 4.0 |
| RIGHTS | CC BY |
| SOURCE | Europe PMC |