缺氧诱导因子1在高原病中的作用机制的研究进展
志豪 周, 凡丽 孙, 秉华 江 · 2024
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Description
A peer-reviewed research article from Europe PMC (2024). 长期居住或短暂进入高原环境的人群大多会出现高原反应，导致一系列生理和病理变化，进而引发高原病。高原环境的显著特征是低氧条件，现有研究表明，缺氧诱导因子1（HIF-1）是人体应对高原低氧环境的关键分子。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体，作为一种强效转录因子，能够直接调控多种下游靶基因的表达，影响机体的适应性反应。大量研究显示，HIF-1表达异常与多种疾病的发生发展密切相关，包括高原病、心血管疾病、神经系统疾病、炎症性疾病、认知障碍、免疫性疾病及癌症等。本文综述了HIF-1的结构特征、表达调控机制及其下游靶基因，并介绍了已开发的HIF-1抑制剂。此外，文章重点探讨了HIF-1在高原病发生发展中的作用机制，特别是其在高原肺水肿、高原脑水肿及高原肺动脉高压等病理过程中的调控作用。通过深入解析HIF-1的功能，为高原病的防治提供了理论依据和潜在治疗靶点。 长时间持续的地壳抬升运动形成了低山、丘陵和宽谷盆地的组合体，即高原。中国拥有世界上最大的高原面积和最多的高原居住人口。由于高原地区特有的高海拔、低气压和低氧环境，平原居民进入高原或高原居民进入更高海拔地区时，人体会经历一系列复杂的生理适应过程，这一现象被称为“高原习服”[1]。若个体不能有效适应这种低氧低压环境，可能会引发多种急性和慢性高原病，严重者甚至危及生命[2]。 高原病的发病机制复杂，主要与个体的高原习服能力密切相关。而个体的高原习服能力差异显著，这取决于人体对氧气的利用和调节能力。氧气是维持细胞正常功能的关键物质，所有细胞通过线粒体进行有氧呼吸，产生ATP以供能，并参与细胞修复、免疫应答等多种生理过程，是许多生化代谢途径中的重要电子受体[3]。缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1, HIF-1）是细胞应对缺氧环境的关键转录因子，具有广泛的靶基因谱，包括与缺氧适应、炎症反应和肿瘤生长相关的基因[4]。 HIF-1在多种生理和病理过程中发挥重要作用，涵盖肿瘤发生发展、炎症反应、免疫调节以及高原病等[2, 5-6]。研究表明，HIF-1不仅在缺氧条件下发挥作用，还在其他应激条件下（如炎症、氧化应激等）参与细胞的适应性反应[7]。因此，HIF-1不仅是高原病发生发展的关键调控因子，也是多种疾病病理过程中的重要参与者。 本文就HIF-1的结构和功能以及在高原环境下HIF-1参与高原病发生发展的机制进行阐释，为高原病的治疗与预防提供新的思路。 HIF-1的发现与结构 1991年，GREGG L. RATCLIFFE团队在研究氧调节人类促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）基因表达时，发现了一段位于EPO基因3'端120-256个碱基处的顺式作用DNA序列，并将其命名为缺氧反应元件（hypoxia response element, HRE）[8]。随后， SEMENZA团队进一步鉴定出一种转录因子能够与HRE序列结合，激活EPO基因在缺氧条件下的转录，该转录因子被命名为缺氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor 1, HIF-1）[7]。HIF-1及其识别序列是哺乳动物细胞响应缺氧环境的关键组分，通过亲和纯化与蛋白质测序，证实其由两个亚基组成：120 kDa的HIF-1α和94 kDa的HIF-1β[9]。 WANG等[9-10]基于HIF-1α氨基酸测序的寡核苷酸序列，经过大量筛选，排除了假阳性cDNA克隆和仅编码部分HIF-1α的克隆，最终成功克隆了编码完整HIF-1α蛋白的全长cDNA，同时证明了HIF-1α作为活性亚基，与结构性亚基HIF-1β共同介导HIF-1复合体的形成，并与其DNA结合位点相互作用。进一步研究表明，HIF-1α包含826个氨基酸，它含有basic helix-loop-helix (bHLH) 和 Per-ARNT-Sim (PAS) 结构域，这些结构域对于HIF-1α的转录活性至关重要[11]。 1999年，WILLIAM G. KAELIN团队在研究Von Hippel-Lindau （VHL）时，发现缺乏功能性VHL基因的细胞会显著高水平表达缺氧相关基因。引入野生型VHL基因后，细胞的正常生理调节得以恢复[12]。与此同时，RATCLIFFE团队发现脯氨酸羟化酶（prolyl hydroxylase domain, PHD）家族成员PHD1、PHD2和PHD3通过不同的机制协同调节HIF-1α的稳定性，维持细胞内的氧气平衡 [13] 。简单来说，在常氧条件下，PHD2使HIF-1α发生脯氨酸羟基化修饰，促使其与VHL蛋白结合，进而被泛素化降解；而在缺氧条件下，PHD2的活性降低，导致HIF-1α的转录活性和稳定性增强。KAELIN和RATCLIFFE的研究为理解细胞氧感知机制提供了重要线索。 SEMENZA、RATCLIFFE和KAELIN三位科学家及其团队的工作揭示了细胞如何通过HIF-1感知和应对不同氧浓度的变化，阐明了缺氧调节机制在生理和病理过程中的重要作用。这些发现不仅为医学发展奠定了基础，也为HIF-1作为调节人类病理生理功能的重要分子提供了理论依据。因此，SEMENZA、RATCLIFFE和KAELIN因在缺氧领域的突破性贡献，荣获2019年诺贝尔生理学或医学奖。 HIF-1的表达调控机制 HIF-1作为细胞感知外界环境中氧气水平的关键分子，其表达和功能受多种因素调控。除了氧气浓度外，活性氧（reactive oxygen species, ROS）、生长因子、重金属及非编码RNA等也在转录和蛋白质水平上对其产生影响，进而参与疾病的发生与发展。 HIF-1的氧依赖调控机制 HIF-1的活性最早由SEMENZA和WANG等人发现受缺氧调控。随后，SEMENZA研究团队克隆了HIF-1α，并进一步证实HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的二聚体转录因子，并首次证明HIF-1α亚基包含两个转录激活域（transcription activation domain, TAD），分别位于531-575和786-826氨基酸区域[11]。当这两个TAD以GAL4融合蛋白形式表达时，其转录活性在缺氧条件下显著增强；而位于这两个TAD之间的576-785氨基酸序列则具有抑制转录激活的作用。 在此基础上，RATCLIFFE和KAELIN进一步揭示了VHL蛋白在氧气感知中的关键调节机制。在常氧水平下，HIF-1α的第402和564位脯氨酸残基被PHD羟基化，促进其与VHL蛋白结合。VHL作为一种E3泛素连接酶，特异性识别并结合HIF-1α的第532和538位赖氨酸残基，导致HIF-1α发生泛素化修饰，最终通过蛋白酶体途径降解[14]。而在缺氧条件下，PHD活性受到抑制，HIF-1α的羟基化减少，导致其在细胞内积累并转移至细胞核，与HIF-1β结合形成有活性的HIF-1复合体[15]。该复合体能够结合到靶基因上的HRE，调控一系列基因的转录，这些基因参与红细胞生成、血管生成、能量代谢、细胞存活、凋亡及糖酵解等过程[16-17]（图1）。 Mechanism of HIF-1α expression in response to oxygen HIF-1α感知氧气的机制 HIF-1α: hypoxia-inducible factor 1 alpha; HIF-1β: hypoxia-inducible factor 1 beta; bHLH: basic helix-loop-helix; PAS-1/2: Per-ARNT-Sim domain-1/2; TAD: transcription activation domain; PHD: prolyl
Catalog record
| CREATOR | 志豪 周, 凡丽 孙, 秉华 江 |
|---|---|
| YEAR | 2024 |
| COLLECTION | PAPERS |
| FORMAT | TXT |
| FILE SIZE | 31 KB |
| VERSION | 1.0 |
| LICENSE | CC BY 4.0 |
| RIGHTS | CC BY |
| SOURCE | Europe PMC |