高原环境下机体机能变化及防治策略

Description

A peer-reviewed research article from Europe PMC (2024). 在高原地区，由于低氧环境的特殊性，人体的生理功能会遭受严峻的挑战与压力。目前，高原疾病的发病机制、预防和治疗策略的深入理解和有效干预仍亟待发展。本研究探讨了人体在这种极端环境下的自我调节机制，阐述了机体在分子层面的适应机制以及高原习服过程。并在此基础上，进一步总结了低氧预适应在高原疾病防治中的历史背景及其独特优势。此外，本文还综述了不同高原地区人群的适应方式以及在高原地区广泛应用的西药、中药单味药、中药复方和复方制剂，旨在通过全面梳理，为高原人群健康保障提供理论依据，提升人们在高原极端环境下的生存策略，为未来通过多种途径提高初入高原人群的生理适应性以及进一步理解人体在高原环境下的适应机制提供理论参考。

高海拔山区是探险旅游及永久居住的热门地点，年访客量超4000万，长期居住人口达1.4亿[1]。人体对海拔骤升生理反应过度或持续的低氧刺激，易诱发多种高原疾病，症状轻重不一，严重时可危及生命[2]。提高人们对高原疾病的认识，增强高原地区的用药知识便显得尤为重要。本文旨在概述高原环境下身体机能变化，系统综述高原用药，为高原疾病的治疗与预防提供理论与科学依据。

高原环境对机体机能的影响

大脑是身体内耗氧量最大的器官，在高原环境，大脑血管扩张以自我调节，增加氧供，但同时会造成脑血流发生改变。在强烈的低压低氧环境刺激下，脑组织氧分压显著降低，大脑会经历一系列复杂的生理变化，包括大脑代谢失衡与血管调节异常，损害神经系统结构，引发脑功能障碍，严重时导致脑组织受损、含水量增加甚至高原脑水肿（HACE）。长期的低压低氧环境促进了缺氧诱导因子（HIF）与促红细胞生成素（EPO）的生成，调节血液流动与神经活动影响认知活动[3]。大脑中海马体对氧敏感，缺氧条件下海马突触功能会出现损伤。此外，轻度缺氧会引起海马网络结构和功能的变化，影响记忆、判断、注意力等认知能力，并进而影响四肢协调及运动能力。曹军胜等[4]对驻守在青藏高原沿线的301名官兵进行睡眠调查，结果显示其睡眠障碍发生率为41.5%，这一比例显著高于一般人群的15%～30%。心脏是循环系统的核心器官，心肌细胞对氧气的需求量极高，以维持其精确的收缩与舒张机制，而在低氧环境下，心肌细胞无法得到充足的氧气供应，从而导致其功能受损[5]，此时交感神经兴奋，引发心率加快和血压升高，以增大心脏输出量，可能对心肌细胞造成进一步的损伤。高原环境可引发特定心血管疾病，如肺动脉高压，源于长期低氧环境导致的肺血管收缩与重建[6]。心肌缺氧导致的心肌细胞损伤或死亡可引发心绞痛、心肌梗死等严重病症。高原环境还可能通过影响机体的代谢和内分泌系统来间接损伤心肌系统[7]。长期高原生活者可能出现红细胞增多症，以适应低氧环境提高携氧能力，但也会增加心脏负担与血栓形成风险[8]。在高原缺氧环境下，过度换气会呼出过多二氧化碳，从而引发呼吸性碱中毒。其他肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的呼吸功能受损，在高原更易缺氧，急性呼吸性窘迫综合征（ARDS）在高原环境中发病率及死亡率更高，这或与低压低氧强化炎症反应、损害线粒体功能相关[9]。此外，支气管哮喘、呼吸道感染等呼吸系统疾病在高原发病率也显著高于平原地区[10]。

人体对高原低氧环境的适应机制

研究表明，人类在高海拔地区的居住至少可以追溯到5万年前，而在喜马拉雅山脉附近的青藏高原，人类活动和居住至少有5000多年的历史，而高原哺乳动物生存历史更悠久。在适应高海拔环境的过程中，这些生物在基因及生理上发生适应性进化[11]。高海拔生活的人相对平原生活的人有更强的红细胞携氧能力，更强大的心肺能力，同时，他们对低氧通气反应的敏感性降低，外周化学感受器的反应性也有所减弱[12]。这些适应性改变缓解了高海拔缺氧的影响，提升了氧气利用效率，增强了人类在高原的生存能力，保护生理系统以维持正常活动。本节将基于既往文献总结人类在高原地区的适应机制。

高原习服

高原习服也称高海拔适应，是指人体在高海拔的低氧环境中逐渐产生的一系列适应性生理变化，高原习服对揭示生物极端适应性机制至关重要。适应机制涵盖短期与长期，涉及生理、遗传及行为等多方面的变化[13-14]。高海拔特征为气压下降，致最大摄氧量和动脉血氧分压降低，造成低压低氧。PARODI等[15]的研究表明长期居住在高地的人群已经适应了这些条件，并展现出正常的心电图参数变化。对吉尔吉斯斯坦高原人的研究发现[16]，脑氧合和脑血管反应性未显著变化，可能与脑血管反应性适应相关。HE等[17]发现在繁殖适应方面，土著藏族比高海拔的低地移民展现出了更优的生育结果。高海拔地区，代谢方式也会变化以维持氧稳态，机体习服初期会增加能量消耗与葡萄糖代谢，直到更长期的适应机制开始起作用[18]。慢性缺氧下，大多数器官增加葡萄糖摄取并抑制葡萄糖氧化，棕色脂肪组织和骨骼肌成为葡萄糖储存器。心脏逐渐依赖葡萄糖的氧化，大脑、肾脏和肝脏则增加了脂肪酸的摄取和氧化[19]。在秘鲁Morococha地区（海拔4540 m），人体红细胞从500万增至800万以适应稀薄氧气，在美国落基山脉附近的人群中，也有类似的生理反应模式[20]。安第斯人群通过提高血氧饱和度应对低氧[21]。青藏高原藏族人群肺功能优越，血液流速快，海拔超4000 m时血红蛋白浓度才上升，这些变化使得藏族人群需更强低氧刺激才引发高原反应，且反应程度较轻[22]。

高原缺氧分子机制

经多年研究，已揭示高原疾病发病机理与特定分子机制密切相关。本段总结高原缺氧分子机制，以深化对高原疾病发病机制的理解。

当细胞缺氧时，缺氧诱导因子-1（HIF-1）和核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）会启动基因程序来应对生物能量和氧化的挑战，活性氧（ROS）作为一种关键的生理信号分子，是激活HIF-1和Nrf2的重要媒介[23]。随着细胞内氧浓度的下降和ROS的增加，HIF-1和Nrf2会被激活并从细胞质转移到细胞核。这一过程对细胞高原缺氧条件下的适应极为重要，提供了细胞对缺氧和氧化应激的双重保护。线粒体是缺氧细胞中主要的ROS产生体，缺氧条件通过剥夺脯氨酸羟化酶（PHD）的底物氧（O2）和引起线粒体呼吸复合体内的电子（e−）积累导致O2还原产生超氧阴离子（O2−），O2−使呼吸复合体Ⅱ失活，导致琥珀酸积累，并通过与PHD辅因子α-酮戊二酸（α-KG）竞争来抑制PHD，O2−及其ROS子代过氧化氢和过氧亚硝酸盐与Fe2+反应，消耗了Fe2+这一PHD的重要的辅助因子，进一步抑制了HIF-1α的降解。积累的HIF-1α进入细胞核后与核内的HIF-1β结合，并与协同激活因子CREB结合蛋白（CBP）合作，激活编码多种低氧适应蛋白的基因。与此同时，ROS还促进了Nrf2的核转移，Nrf2是细胞应对环境压力的主要调节因子。在正常生理状态下，Nrf2与Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）结合，后者作为泛素连接酶E3的适配器亚基，充当氧化和亲电应激的传感器，从而将Nrf2锚定在细胞质中并调控其活性。当细胞遭受氧化应激时，ROS的增加会导致Keap1中硫醇基团的氧化修饰，进而降低其与Nrf2的结合能力，导致Nrf2的稳定性和积累得到提高。随着Nrf2的积累，它会转移到细胞核中，并与Nrf2靶基因启动子中的调节因子Maf及抗氧化反应元件结合。这两个蛋白入核后将促进抗氧化物质的大量合成，从而增强细胞面对氧化压力时的适应性。包括一氧化氮合酶（NOS）、血管紧张素转化酶（ACE）、血管内皮生长因子（VEGF）以及内皮素（ET）。见图1。

Parallel activation of Nrf2- and HIF-1-responsive gene programs by hypoxia

缺氧平行激活Nrf2和HIF-1响应的基因程序

Ⅰ: NADH-CoQ reductase complex; Ⅱ: succinic acid-CoQ reductase complex; Ⅲ: CoQ-cytochrome reductase complex; Ⅳ: cytochrome oxidase; ROS: reactive oxygen species; Keap1: Kelch-like ECH-associated protein 1; Nrf2: nuclear factor E2-related factor 2; HIF-1α: hypoxia-inducible factor 1-alpha; HIF-β: hypoxia-inducible factor beta; PHD: prolyl hydroxylase; CBP: the coactivator CREB-binding protein; e−: electron; O2−: superoxide; α-KG: α-ketoglutarate; Maf: mast cell activation factor.

Catalog record

Source: https://europepmc.org/articles/PMC11839358